Depressionen und depressive Zustände | Ursachen (Ätiologie)

Der Begriff der „multifaktorielle Ätiopathogenese“ von Depressionen und anderen affektiven Störungen

Es gibt nicht die Ursache von Depressionen. Depressive Erkrankungen und andere affektive Störungen können stattdessen – das gilt inzwischen als gesichert – durch eine Vielzahl von Faktoren mitbedingt und ausgelöst werden. Im Fachjargon nennt man dies eine „multifaktorielle Ätiopathogenese„, d.h. eine Krankheitsentstehung durch viele Ursachen. Entsprechend diesen vielfältigen möglichen Ursachen der affektiven Störungen und darunter auch der Depressionen sind auch die erkrankten Menschen selber recht verschieden von einander. Das gilt sowohl für die Ausprägung und die Erscheinungsweise der Zustandsbilder selber, als auch für den je individuellen Umgang mit der Störung. Bei der Verursachung, Auslösung und Unterhaltung affektiver Störungen und Depressionen handelt es sich somit um ein komplexes Wechselspiel zwischen biologischer Veranlagung, Entwicklungsfaktoren, Lebensereignissen u. a.

  • genetischer
  • biologischer und
  • psychosozialer Faktoren

Genetische Faktoren bei Depressionen

Die „genetischen“ Faktoren bei der Verursachung von Depressionen lassen sich mit Hilfe von Familienstudien, der Zwillingsforschung und Adoptivstudien sowie mit molekulargenetischen Untersuchungen indirekt untersuchen. So finden sich etwa

  • eine „familiäre Häufung“ depressiver Erkrankungen, v. a. schwerer rezidivierender Depressionen eine „Konkordanzrate“ für eineiige Zwillingen bei unipolaren Depressionen von 50%!genetische „Marker“ auf den Chromosomen 4, 5, 18 und 21Kinder, deren einer Elternteil an Depression erkrankt ist, entwickeln in 20% dieselbe oder eine andere affektive Störung
  • Sind beide Eltern depressiv erkrankt beträgt die Wahrscheinlichkeit für die Kinder, an einer Depression oder einer anderen affektiven Störung zu erkranken bereits 50%

Eine direkte Verantwortlichkeit bestimmter Gene ließ sich bisher nicht überzeugend nachweisen, die verfügbaren Studienergebnisse sind widersprüchlich und in diesem Rahmen nicht verwertbar. Interessanterweise gibt es aber ganz offenbar eine Affinität zwischen starkem Rauchen und Depressionen, sodass es möglicherweise Überschneidungen in der genetischen Determination depressiver Störungen und des Substanzmissbrauches gibt.

Die Rolle biologischer Faktoren bei der Entstehung von Depressionen

Die „biologischen“ Faktoren bei Depressionen werden durch folgende Befunde belegt:

  • Rezeptorbindungsstudien zeigen eine Vermehrung v. a. von alpha2-Noradrenalinrezeptoren bei gleichzeitiger Verminderung von deren Empfindlichkeit (zu Rezeptormodellen s. u.)neurobiochemischer Nachweis einer Veränderung der „Neurotransmission“ (= der Botenstoff-gebundenen Informationsvermittlung bestimmter Nervenzellen im Gehirn) bei Depressionen. Verantwortlich ist offenbar v.a. ein relativer oder absoluter Mangel an den Neurotransmittern Noradrenalin (weniger eindeutig und v. a. bei depressiven Phasen bipolarer Störungen) und v. a. Serotonin (v. a. im Hirnstamm) (Noradrenalinmangel-Hypothese, Serotoninmangel-Hypothese). Für die Serotoninmangelhypothese spricht auch eine regelmässig nachweisbare Verminderung des Serotoninmetaboliten 5-HIAA im Liquor depressiver Patienten. (Zur Funktion des noradrenergen und serotonergen Systems siehe auch hier)neuroendokrinologischer Nachweis z.B. eines „Hyperkortisolismus“ ( pathologischer Dexamethason-Suppressionstest bei 40 – 70% der an Depression Erkrankten und negativer CRH-Test), aber auch anderer endokriner Störungen (Schilddrüsenhormonstörungen (Verminderung der Aktivität des Hypothalamus-Hypophysen-schilddrüsen-Systems mit negativem TRH-Test), immunologische Besonderheiten, chronobiologische Faktoren (als Ursache der häufigen Schlafstörungen depressiver Menschen)Bei Menschen, die an Depressionen erkrankt sind, finden sich auch hirnmorphologische, hirnphysiologische und hirnmetabolische Nachweise eines veränderten Hirnstoffwechsels und auch diskreter struktureller Hirnveränderungen in „bildgebenden Verfahren“. So zeigt sich bei depressiven Menschen eine deutliche Durchblutungsminderung sowie eine Verminderung des Stoffwechsels in der linken Präfrontalregion, den Temporalregionen und in der Amygdala. Ferner eine leichte Erweiterung der Hirnventrikel u.a. diskrete Auffälligkeiten. Bei älteren depressiven Menschen zeigt v. a. eine Vermehrung der weißen Substanz, also der Nervenbahnen bzw. das Marklagers („Marklagerverdichtungen„), dies mgl. aufgrund von Durchblutungsstörungen. Bei unipolar depressiven Menschen fand sich eine Verkleinerung der Basalganglien und eine Vergrößerung des Hypophysenvorderlappens als Hinweis auf eine Überaktivität auf der Hypothalamus-Hypophysen-NNR-Achse. Bei Patienten mit uni- und bipolaren affektiven Störungen fand sich unabhängig vom Alter eine Verkleinerung des Kleinhirns.

    Nach Verletzungen der linken Hirnhemisphäre treten gehäuft depressive Störungen auf.
    Bei Depressiven ist die REM-Latenz verkürzt als Zeichen einer Störung des REM-Schlafes
    Alle genannten Befunde sind aber nicht spezifisch für eine Depression, sondern lediglich als Hinweise und erste Ansätze für objektiv fassbare strukturelle und funktionelle Veränderungen im ZNS bei Depressiven zu werten.

    Komorbiditäten mit somatischen Erkrankungen, v.a. auch bei vielen neurologischen Erkrankungen, wie etwa Schlaganfall, MS, Epilepsie, M. Parkinson, M. Huntington, M. Wilson, Hirntumoren oder Schädel-Hirn-Traumen. Ebenso bei vielen Gefässerkrankungen, wie Herz- oder Hirninfarkt

  • Auslösbarkeit von Depressionen durch Pharmaka.

Die Bedeutung von Stress, typische „Stressoren“ und psychosoziale Faktoren

Für depressive Menschen werden auch alltägliche soziale Unternehmungen und Aufgaben zu „Stress“. Die zusammenfassend als „psychosoziale“ Faktoren bezeichneten Störgrößen sind offenbar für die Auslösung und die Entwicklung oder Unterhaltung einer Depression von entscheidender Bedeutung. Hier fallen je nach individueller Situation und Konstitution „psychosoziale Stressoren“ aller Art ins Gewicht, wie etwa der Tod von nahen Angehörigen, Arbeitsplatzverlust, Trennung, aber auch stufenweise „Traumatisierungen“, etwa Kindheitstraumata, Missbrauchserfahrungen oder Mobbing- und Burnout-Prozesse. Depressionen entstehen auf dem Boden dieser Stressoren

  • reaktiv aufgrund einer akuten Überforderungssituation, die „Spuren“ hinterlässtdurch Imitationslernen und andere Lernvorgänge (Modell der gelernten Hilflosigkeit)
  • durch neurotische Abwehr eines frühen Objektverlustes

Der depressive Typ (Typus melancholicus) und die depressive Persönlichkeitsveränderung

In besonders schweren Fällen, bei entsprechender melancholischer Veranlagung, bei langjährigen, in die Kindheit zurückreichenden Verläufen oder bei schweren späteren Traumatisierungen, z.B. durch Naturkatastrophen, Folter etc. können sich Depressionen bis in die Ebene einer „Persönlichkeitsstörung“, also „strukturell“ niederschlagen.

Der konstitutionelle „Typus melancholicus“ wurde von Tellenbach detailliert beschrieben und durch spätere Untersuchungen empirisch bestätigt.

Exkurs: Relevante Rezeptoren und Transmitter- (Botenstoff-) systeme im Hirn

Das noradrenerge System

Die Kommunikation zwischen Nervenzellen wird über sogenannte „Botenstoffe“ (oder „Transmitter“) vermittelt. Der Ort der Übertragung von Informationen von einer Zelle auf die nächste über Transmitter sind die sogenannten „Synapsen“. Der Bau von Synapsen und Grundvorstellungen über die Anatomie des Nervensystems müssen an dieser Stelle vorausgesetzt werden.

Das Katecholamin „Noradrenalin“ ist ein wichtiger Botenstoff im Hirn (Neurotransmitter). Er wird in den Nervenzellen des noradrenergen Systems gebildet aus der Aminosäure L-Tyrosin. Dabei entsteht im ersten Schritt „L-Dopa“, im zweiten Schritt „Dopamin“ und durch eine weitere Umwandlung zuletzt das Endprodukt „Noradrenalin“. Kommt es zu einer Erregung der Nervenzelle wird das gespeicherte Noradreanlin aus den Speichervesikeln in den synaptischen Spalt zwischen zwei Nervenzellen freigesetzt. Nach dieser Freisetzung laufen folgende Prozesse ab:

  • Das freigesetzte Noradrenalin (NA) bindet sich an spezialisierte „Rezeptoren“, sowohl an präsynaptische als auch an postsynaptische!
  • Die präsynaptische Bindung an Rezeptoren vom Typ alpha2 bewirkt ein negatives Feedback, sodass sowohl die weitere Freisetzung von Noradreanlinals auch die Produktion neuen Noradrenalins bei dieser Zelle verringert wird. Es handelt sich also um eine „inhibitorische (= bremsende) Wirkung“
    • Das freigesetzte NA wird inaktiviert
      • im synaptischen Spalt selber durch das Enzym COMT
      • zusätzlich durch einen aktiven Wiederaufnahmeprozess, bei dem das Noradrenalin mittels spezieller Transportproteine wieder in die ausschüttende Zelle zurücktransportiert wird, um dort durch das Enzym Monoaminooxidase-A (MAO-A) zu MHPG (3-Methoxdy-4-Hydroxy-Phenylglykol) abgebaut zu werden.
  • Die postsynaptische Rezeptorbindung aktiviert über einen komplizierten Mechanismus („Signaltransduktion via second messenger“) die betreffende nachgeschaltete Nervenzelle
  • Man unterscheidet folgende Noradrenalin-Rezeptor-Typen:
    • Typ alpha1
      • Subtyp alpha1A
      • Subtyp alpha1B
      • Subtyp alpha1C
      • Subtyp alpha1D
    • Typ alpha2
      • Subtyp alpha2A
      • Subtyp alpha2B
      • Subtyp alpha2C
    • Typ alpha3

Noradrenerge Nervenbahnen projizieren vom lateralen Tegmentum des Mittelhirns und dem Locus coeruleus der Brücke (Pons) aus in Teile des limbischen Systems (Hippocampus, Amygdala, Gyrus Cinguli, Thalamuskerne, Hypothalamus) und in den frontalen Kortex. (vgl. Köhler 2005, S. 144)

Das serotonerge System

Die Bildung von Serotonin in Nervenzellen erfolgt aus der Aminosäure L-Tryptophan über eine Zwischenstufe zu 5-Hydroxy-Tryptophan (5-HT = Serotonin). Das verantwortliche Enzym ist unter normalen Bedingungen nicht ausgelastet, sodass die Gabe von L-Tryptophan und anderen Aminpräkursoren die Serotonin-Prtoduktioin im Körper erhöhen kann!

Das Prinzip der Signalübertragung zwischen Zellen des serotonergen und anderer Transmittersysteme erfolgt auf dieselbe Art wie beim noradrenergen System oben beschrieben, ebenso die Prinzipien der Inaktivierung der Transmitterstoffe. Der Abbau von Serotonin erfolgt ebenfalls über MAO-A (s. o.), das Abbauprodukt heißt 5- Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA)

Serotonerge Neurone sitzen im Hirnstamm, genauer in den Raphe-Kernen (Medulla oblongata) und in den Formatio reticularis. Von dort zeiehn sie weitflächig ins Rückenmark, ins Kleinhirn, in die Basalganglien, in Teile des limbischen Systems (Gyrus cinguli, Amygdala, Hippocampus, Thalamus, Hypothalamus) und in den frontalen Kortex. Seine Präsenz in der Formatio reticularis erklärt die Bedeutung des Serotonins bei der Regulation von Essen und Schlafen!

Man unterscheidet folgende Serotonin-Rezeptor-Typen:

  • Typ 5-HT1
    • Subtypen A, B, C, D
  • Typ 5-HT2
    • Subtypen a, B, C
  • Typ 5-HT3 (Besetzung dieses Rezeptors führt zur ausnahmsweise direkten Depolarisation!)
  • Typ 5-HT4
  • Typ 5-HT5
  • Typ 5-HT6
  • Typ 5-HT7

Transmittermodelle

Verschiedene Beobachtungen stützten die Entwicklung von Hypothesen, die für die Entstehung von Depressionen Störungen in Transmittersystemen verantwortlich machen:

  1. Induktion von Depressionen nach der Einnahme von Reserpin
  2. Besserung depressiver Zustände nach Gabe von Aminpräkursoren
  3. Antidepressive/euphorisierende Wirkung von Kokain und Amphetamin
  4. Antidepressive Effekte von MAO-Hemmern
  5. Antidepressive Wirkung trizyklischer Antidepressiva
  6. Untersuchungen der Konzentration von Monoaminen und deren Metaboliten bei depressiven Patienten

Besonders die „Monoaminmangelhypothese“ der Depression spielte und spielt noch heute als Aufgangspunkt für weitere ätiologische Forschungen und für die Entwicklung moderner Antidepressiva eine große Rolle.

In der ersten konkreten Formulierung durch Bunney und Davis (1965) und Schildkraut (1965) handelte es sich um eine reine „Katecholaminhypothese“. Es wurde angenommen, dass zumindest einige Depressionen Folge eines relativen oder absoluten Noradrenalinmangels sind, während ein Noradrenalinüberschuss zu einer gehobenen Stimmungslage führt.
Später wurde diese Fassung von anderen Autoren erweitert, die neben dem Noradrenalinmangel auch einen Serotoninmangel bei depressiven Menschen postulierten. Diese erweiterte „Monoaminmangelhypothese“ ist im klinischen Bereich bis heute relevant und Grundlage für die Entwicklung moderner Antidepressiva mit spezialisiertem Wirkungsspektrum.

In der Forschung mehren sich allerdings inzwischen die Gründe, die Monoaminmangelhypothese in der oben genannten Form in Frage zu stellen. Köhler (2005) sieht aufgrund der Forschungslage sogar „zwingende Gründe“ (S. 148), die enge Verknüpfung von Depressionen und quantitativen Transmitterveränderungen abzulehnen.

Der Haupteinwand gegen die Gültigkeit der genannten Hypothese ist die typische Wirklatenz verabreichter Antidepressiva: während Kokain und Amphetamine ihre Wirkungen unmittelbar nach der Einnahme entfalten, benötigen auch die eigens für eine selektive Wirkung auf Transmittersysteme entwickelten Antidepressiva ihre antidepressive Wirkung erst mit einer Verzögerung von Tagen bis Wochen, obwohl die quantitativen Veränderungen an den Botenstoffen im Hirn viel schneller erfolgen. Die „antidepressive Wirkung“ kann also eigentlich gar nicht direkt mit dem Eingriff im Transmitterhaushalt zusammenhängen. Vielmehr liegt es nahe, sekundäre und also durch die Transmitterwirkung ausgelöste, nachfolgende Ereignisse für die antidepressive Wirkung verantwortlich zu machen.

Neuere „Dysregulationsmodelle“ werden dem genannten Widerspruch schon besser gerecht, indem sie nicht der durch ein Antidepressivum initial bewirkten Änderung der Transmittersituation im synaptischen Spalt die wesentliche Bedeutung beimessen, sondern eher einer durch den Eingriff längerfristig bewirkten insgesamten Stabilisierung eines oder mehrerer Transmittersysteme. So vermuteten Siever und Davis (1985) eine Instabilität im noradrenergen System als Ursache depressiver Störungen. Ihrer Meinung nach komme es bei depressiven Menschen zu einer unkontrollierten und höherfrequenten Ausschüttung von Noradrenalin bei gleichzeitig geringerem Output pro Ausschüttung. Janowski et al (1972) hatten bereits noch umfassender postuliert, dass eine Dysbalance zwischen dem cholinergen und dem noradrenergen System verantwortlich für das Auftreten affektiver Störungen sei und vermuteten bei Depressionen eine relative Überaktivität im cholinergen, bei Manie eine Überaktivität im noradrenergen System.

Zunehmend, aber mit noch sehr unklaren Ergebnissen, konzentriert sich die Forschung auch auf die Bedeutung von GABA und Dopamin.

Was die sekundäre, nachgeschaltete Wirkung der Antidepressiva anbetrifft, werden v.a. eine durch den medikamentös bedingten Transmitterüberschuss (Noradrenalin und Serotonin) induzierte, adaptive „down-regulation“ postsynaptischer Rezeptoren verantwortlich gemacht, die auf molekularer Ebene über den Mechanismus der „Signaltransduktion“ erfolgen soll.

Eigenständige Modelle für die Manie und die bipolare Störung wurde kaum entwickelt. Die Situation bei der Manie wird entweder als Gegenstück zur depressiven Situation interpoliert. Darüber hinaus gibt es die „permissive-Hypothese“ von Prang et al (1974), nach der bei beiden Störungen ein Serotoninmangel im synaptischen Spalt vorliegt und es von der Noradrenalinkonzentration abhängt, ob ein depressives oder ein manisches Syndrom entsteht. Die Hypothese, eine veränderte Ionenkanalpermeabilität sei wesentlich für manische Störungen verantwortlich fand bislang keine ausreichende Abstützung durch Forschungsergebnisse. Vielversprechender ist auch für die Manie der oben angedeutete Forschungsansatz, der sich mit Veränderungen der Signaltransduktion beschäftigt. Die affektiv stabilisierende Wirkung von Lithium scheint auf diese Weise zustande zu kommen.

Zusammenfassende Bewertung des aktuellen wissenschaftlichen Forschungsstandes:

Köhler (2005, S. 152) kommt zu der Feststellung

„…das kein klares ätiopathogenetisches Modell der Depression (oder allgemeiner: affektiver Störungen) existiert, welches – vergleichbar etwa dem Weinbergerschen Modell der Schizophrenien – genetische und andere Faktoren mit morphologischen Befunden und Nachweisen von Transmitterveränderungen in eine logische Verbindung bringt.“

Im Grund weiß man nicht einmal, ob es überhaupt eine einheitliche Genese affektiver Störungen gibt, die Befunde sprechen eher für unterschiedliche Subtypen von Depressionen. Z. B. bei der saisonal-abhängigen, auf Lichttherapie ansprechenden depressiven Störung, bei der offenbar Verschiebungen biologischer Rhythmen (mit-)verursachend sind und bei der Spätdepression (late-onset-depression), bei der vermutlich Durchblutungsstörungen einen wesentlichen pathogenetischen Faktor darstellen, scheint es sich um solche Subtypen zu handeln. Es ist auch fraglich, ob die Depressionen, die im Zusammenhang mit bipolaren Störungen auftreten dieselben Ursachen haben wie die monopolaren Depressionen.